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INTERACCIONES
La isoenzima
CYP3A4 del citocromo P 450 desempeña un papel de menor importancia
en el metabolismo del zaleplón. Sin embargo, la administración
de dosis múltiples de rifampicina, un potente inductor de CYP3A4,
reduce la Cmax y AUC del zaleplón en aproximadamente un 80%.
Esto puede conducir a una falta de efecto clínico de zaleplón.
Otros fármacos inductores de CYP3A son la fenitoína, fenobarbital
y carbamazepina. Por el contrario, los fármacos que inhiben la
CYP3A4 no producen una interacción farmacocinética clínicamente
importante con el zaleplón debido CYP3A4 es una vía metabólica
menor.
La aldehído-oxidasa
es la enzima principal responsable del metabolismo del zaleplón.
La cimetidina inhibe tanto la aldehído oxidasa (in vitro) como
la CYP3A4 (in vitro e in vivo). La administración concomitante
de zaleplón y cimetidina produce un aumento del 85% en la Cmax
y el AUC del zaleplón y, por consiguente se requiere una reducción
en la dosis de zaleplón en pacientes que están siendo
tratados de forma concomitante con cimetidina.
Los datos
en animales sugieren que la difenhidramina es un inhibidor débil
de la aldehído-oxidasa.
Aunque no se ha observado una interacción farmacocinética
entre zaleplón y difenhidramina, ambos fármacos tienen
efectos sobre el SNC, siendo posible un efecto farmacodinámico
aditivo.
Se ha
comprobado que el zaleplón potencia los efectos sobre el SNC
de etanol, imipramina, y tioridazina durante al menos 2 a 4 horas. Otros
medicamentos que pueden tener efectos aditivos sobre el SNC con el zaleplón,
pero que no se han estudiado, incluyen barbitúricos, benzodiacepinas,
ciertos antidepresivos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina, doxepina,
imipramina, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, trazodona,
trimipramina), ciertos medicamentos antiparkinsonianos (entacapona,
pramipexol, ropinirol); ciertos antipsicóticos (fenotiacinas,
clozapina, haloperidol, molindona, olanzapina, quetiapina, pimozida,
risperidona); agonistas de opiáceos; agonistas/antagonistas mixtos(butorfanol,
nalbufina, pentazocina,) opiáceos; otros ansiolíticos,
sedantes, y hipnóticos, y algunos antagonistas H1 (azatadina,
bromfeniramina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dexclorfeniramina,
hidroxizina, fenindamina, prometazina, tripelennamina).
El zaleplón
no se une a las proteínas plasmáticas, y no afecta a la
farmacocinética o la farmacodinámica de la digoxina o
warfarina (ambos R-y S-formas). Además, tampoco muestra una interacción
farmacocinética con el ibuprofeno.
La administración
con o inmediatamente después de la comida copiosa, alta en grasa
disminuye la absorción de zaleplón, reduciendo el efecto
en la latencia del sueño.
El flumazenil,
un antagonista de las benzodiazepinas, puede revertir los efectos sedantes/hipnóticos
de zaleplón.
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REACCIONES
ADVERSAS
La mayoría
de los pacientes experimentan un insomnio de rebote en la primera noche
después de la retirada de zaleplón, insomnio que desaparece
la segunda noche. No se ha determinado si el zaleplón se asocia
con una dependencia fisiológica. Los datos disponibles no pueden
proporcionar una estimación fiable de la incidencia de la dependencia
durante el tratamiento a las dosis recomendadas. Otros sedantes/hipnóticos
se han asociado con diversos signos y síntomas tras la interrupción
brusca, que van desde la disforia leve e insomnio a un síndrome
de abstinencia.
Se han
observado convulsiones y muertes tras la retirada de zaleplón
de animales tratados con dosis muy superiores a los previstas para el
uso humano.
El zaleplón
se ha asociado con reacciones adversas gastrointestinales. Estas reacciones
adversas, notificadas en > 1% de los pacientes incluyen anorexia,
colitis, estreñimiento, dispepsia, náuseas/vómitos,
y xerostomía. Otras reacciones adversas gastrointestinales menos
frecuentes incluyen eructos, esofagitis, flatulencia, gastritis, gastroenteritis,
gingivitis, glositis, aumento del apetito, melena, ulceración
de la boca, hemorragia rectal, estomatitis. Otras reacciones adversas
gastrointestinales raras incluyen estomatitis, dolor aftoso biliar,
bruxismo, cardioespasmo, queilitis, colelitiasis, úlcera duodenal,
disfagia, enteritis, hemorragia encías, salivación excesiva,
obstrucción intestinal, pruebas de función hepática
anormales, úlcera péptica, lengua decoloración,
edema de la lengua, y colitis.
Las reacciones
adversas más frecuentes (> 1% de los pacientes) que afectan
al cuerpo como un todo incluyen dolor abdominal, astenia, dolor de espalda,
dolor en el pecho (no especificado), fiebre, dolor de cabeza, malestar
y reacciones de fotosensibilidad. Otras reacciones adversas menos frecuentes
incluyen dolor de pecho subesternal, escalofríos, edema facial,
edema generalizado, efecto de resaca, y rigidez del cuello.
Las reacciones
adversas (> 1% de los pacientes) que afectan a los órganos
de los sentidos incluyen conjuntivitis, hiperacusia (sensibilidad al
sonido), otalgia, dolor ocular parosmia (alteración del sentido
del olfato), y discapacidad visual. Con poca frecuencia se han reportado
diplopía, fotofobia, tinnitus, ojos llorosos, y la xeroftalmía.
Otras reacciones muy raras que pueden afectar a los sentidos incluyen
blefaritis, cataratas, erosión corneal, sordera, glaucoma, laberintitis,
desprendimiento de retina, pérdida del gusto, hemorragia ocular,
y defecto del campo visual.
Las reacciones
adversas dermatológicas más comunes asociados con el zaleplón
incluyen prurito y erupción cutánea (sin especificar).
Otras reacciones adversas dermatológicas reportados durante la
terapia zaleplón incluyen acné, alopecia, dermatitis de
contacto, diaforesis, eczema, erupción maculopapular, hipertrofia
de la piel, urticaria, exantema vesiculobulosa, y xerosis. Melanosis,
psoriasis, erupción pustulosa, y decoloración de la piel
fueron reportados raramente.
La migraña
es la reaccion adversa cardiovascular más frecuentemente reportada
(> 1% de los pacientes) . La angina de pecho, bloqueo de rama, hipertensión,
hipotensión, palpitaciones, taquicardia sinusal, síncope,
vasodilatación, y extrasístoles ventriculares fueron,
igualmente, frecuentemente reportados. Reacciones adversas cardiovasculares
raros incluyen, isquemia cerebral bigeminismo, cianosis, derrame pericárdico,
hipotensión postural, embolia pulmonar, bradicardia sinusal,
tromboflebitis y taquicardia ventricular.
Los efectos
adversos sobre el sistema nervioso central más frecuentes (>
1% de los pacientes) son amnesia, ansiedad, despersonalización,
depresión, dificultad para concentrarse, mareos, somnolencia,
alucinaciones, hipertonía, hipoestesia, nerviosismo, parestesia,
temblores y vértigo. Los estudios que examinaron el efecto de
dosis únicas de 10 mg o 20 mg de zaleplón sobre el deterioro
de la memoria a corto plazo mostraron que los efectos fueron más
notables en 1 hora, con una tendencia a que el efecto sea mayor con
la dosis de 20 mg.
Igualmente
se observaron que los efectos sedantes y el deterioro psicomotor de
zaleplón con la dosis de 20 mg tenían lugar al cabo de
una hora.
Otras
reacciones adversas sobre el sistema nervioso central que ocurren en
< 1% de los pacientes tratados con zaleplón incluyen marcha
anormal, agitación, apatía, ataxia, parestesias circumorales,
confusión, labilidad emocional, euforia, hiperestesia, hiperquinesia,
hipotonía, incoordinación, insomnio, disminución
de la libido, neuralgia, y nistagmo. Raras veces se han detectado estimulación
del SNC, delirios, disartria, distonía, parálisis facial,
la hostilidad, la hipocinesia, mioclonías, neuropatía,
retraso psicomotor, ptosis, disminución de los reflejos, los
aumento de los reflejos, hablar dormido, sonambulismo, problemas del
habla, estupor y trismo.
Las reacciones
adversas respiratorias más comunes (> 1% de los pacientes)
asociadas con el zaleplón incluyen bronquitis y epistaxis. Otras
reacciones adversas respiratorias son asma, disnea, laringitis, neumonía,
ronquidos y alteración de la voz. Raras veces se presentan apnea,
hipo, hiperventilación, derrame pleural y esputo.
Las reacciones
adversas musculoesqueléticos (incidencia de> 1% de los pacientes)
asociadas con el zaleplón incluyen artralgias y mialgias. Con
poca frecuencia se han reportado artrosis, bursitis, trastorno de la
articulación (principalmente hinchazón, rigidez y dolor),
miastenia, tenosinovitis. Rara vez se han descrito miositis y osteoporosis.
El zaleplón
no ha sido asociado con el desarrollo de tolerancia. Dos estudios controlados
con placebo de 28 días de duración evaluaron la posible
tolerancia a los efectos hipnóticos de zaleplón 10 y 20
mg mediante la evaluación de tiempo para el inicio del sueño.
No se observó el desarrollo de la tolerancia para el tiempo hasta
la aparición del sueño durante 4 semanas.
Las reacciones
adversas más frecuentes que afectan al sistema urogenital en
pacientes tratados con zaleplón incluyen dolor en la vejiga,
dolor en los senos, cistitis, disminución de flujo de orina,
dismenorrea, disuria, hematuria, impotencia, dolor de riñón,
menorragia, metrorragia, nefrolitiasis, frecuencia urinaria, incontinencia
urinaria, urgencia urinaria y vaginitis. Son raras la albuminuria, período
menstrual retrasado, leucorrea, menopausia, uretritis, retención
urinaria, y hemorragia vaginal.
Algunas
reacciones adversas metabólicas poco frecuentes son gota, hipercolesterolemia,
edema periférico, sed y aumento de peso. Raramente se han reportado
bilirrubinemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipoglucemia, reacción
hipoglucémica, cetosis, aumento de SGOT, SGPT, y pérdida
de peso.
El zaleplón
se asocia con poca frecuencia con reacciones adversas hematológicas
y sobre el sistema linfático Los más frecuentemente notificadas
fueron anemia, equimosis y linfadenopatía. Más raras son
la eosinofilia, leucocitosis, linfocitosis, y púrpura. Raramente
se notificaron diabetes mellitus, bocio e hipotiroidismo durante los
estudios previos a la comercialización zaleplón.
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